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當今我國社會發(fā)展已進入新時代，人們日益增長的健康美好生活需求呼喚更加安全、有效、優(yōu)質和便利化的中醫(yī)藥產品和服務。安全性好一直是中醫(yī)藥的突出優(yōu)勢。然而，近年來有關中藥的安全性問題/事件逐漸增多, 不僅增加了臨床用藥風險和患者的負擔, 同時也對中醫(yī)藥事業(yè)健康發(fā)展和國際聲譽帶來很大挑戰(zhàn)。為此, 2019年10月出臺的《中共中央 國務院關于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》, 強調要加強中藥質量和安全監(jiān)管, 加快建立符合中藥特點的藥物警戒體系, 推動并實現(xiàn)中藥安全風險管理從被動應對向主動防控轉變。2019年新修訂《藥品管理法》首次提出了“風險管理、全程管控、社會共治”的藥品監(jiān)管理念, 并明確提出要建立國家藥物警戒制度, 將從國家層面進一步加強對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制。

中藥藥物警戒的主要特點及難點

由于中藥本身的復雜性和我國國情的特殊性，西方國家的藥物警戒模式不完全適合我國中藥產品的安全性監(jiān)管。此外，相對于化學藥和生物藥，中藥藥物警戒起步晚、底子薄、難度大、任務重。在中藥藥物警戒制度建設中，這些因素應予以特別重視和考慮。

中藥安全性影響因素點多面廣，風險防控具有高復雜性

中藥品種眾多，成分復雜，中藥安全性研究基礎薄弱。據(jù)統(tǒng)計，我國藥用植物、動物和礦物達12807種。經國家藥監(jiān)部門批準的中成藥文號60000個，絕大多數(shù)中成藥均為多味中藥組成的復方制劑。無論是單味中藥，還是復方制劑，其化學背景往往復雜不清，有效成分(群)或毒性成分(群)難以確定，且中藥的毒性作用往往相對和緩，具有遲發(fā)性和隱匿性，增加了中藥安全性評價與研究的難度。

同時，中藥主要來源于大自然，從田間到臨床，每個環(huán)節(jié)均可能存在質量安全性風險。在上游，有立地污染、品種混亂、加工炮制不當、人為摻假使偽、外來有害物質如農藥殘留和微生物污染等造成質量安全風險；在中游，有提取、精制、濃縮、干燥、成型和包裝等可變因素眾多，中藥安全風險防控難度大，如民間常有人誤將菊科菊三七的根當作正品三七使用，常常造成肝竇阻塞綜合征，更不用說，造成腎衰竭的龍膽瀉肝丸主要是因為誤用了關木通（Aristolochia manshuriensi Kom.)。

中西藥聯(lián)用及自我醫(yī)療現(xiàn)象普遍，中藥安全風險防控難度大

中藥不僅品種復雜多樣，應用目的和方式也多種多樣。

中藥有醫(yī)用，也有非醫(yī)用，其中以中藥為主要原料的保健食品有上萬種；有處方用藥，有非處方用藥。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國非處方藥品種總數(shù)約4500個，其中中成藥品種3500種以上；還有自行采集、加工和使用中草藥(如泡制藥酒)現(xiàn)象。如果脫離臨床醫(yī)生、藥師或中醫(yī)藥理論指導，中藥使用的安全風險無疑會增加。

同時，在我國，藥物聯(lián)用現(xiàn)象也十分普遍，有中藥、西藥聯(lián)用，也有中藥與中藥聯(lián)用，既有湯劑與成藥聯(lián)用，也有成藥與成藥聯(lián)用等，這使中藥藥源性損害因果關系評價更為困難，中藥安全風險防控更為棘手。

中藥的“毒”不等同于毒副作用，具有豐富的可調適性

傳統(tǒng)中醫(yī)認為中藥的“毒”有三重含義：一是“藥者，毒也”。在古代，毒與藥不分，如《周禮·醫(yī)師》說“醫(yī)師聚毒藥，以供醫(yī)事”，將毒與藥相提并論。二是指中藥的偏性，《說文解字》說“毒，厚也”，此處之“厚”是指藥物的偏性強烈、峻猛。三是指中藥的毒副作用，與現(xiàn)代醫(yī)學的毒副作用相當。所以，在開展中藥安全性與藥物警戒時，不能將中藥的“毒”與現(xiàn)代的“毒”混為一談。現(xiàn)在看來，“有毒中藥”的提法不科學、不可取，因此建議將毒副作用大的中藥改稱為“高風險”或“高警戒”中藥。

中藥的“毒”往往具有良好的可調適性。中醫(yī)藥通過獨特的炮制減毒、配伍減毒和辨證用藥減毒等多種方式，實現(xiàn)中藥安全風險最小化，保證用藥安全。因此，某種中藥含毒性成分或試驗顯示有毒性，并不等于該中藥就是有毒中藥或高風險中藥，更不等于含有該中藥的所有復方均有毒性或高風險。但同時應注意，隨著中藥現(xiàn)代化的發(fā)展，中藥領域誕生了許多新技術、新制劑、新劑型，傳統(tǒng)的安全用藥經驗是否還適用于現(xiàn)代中藥，這些問題均有待系統(tǒng)的科學研究和回答。

對傳統(tǒng)“有毒”中藥的安全性關注多，對傳統(tǒng)“無毒”中藥關注少

傳統(tǒng)“有毒”中藥，如古代文獻記載的“大毒”中藥，其毒性往往為具有明顯的量-時-毒關系，臨床上一般可預測、可防控，如附子、雷公藤等。但是，近年來多次曝出安全性問題/事件的中藥往往不是傳統(tǒng)“有毒”中藥，而是傳統(tǒng)“無毒”中藥，如何首烏、補骨脂、淫羊藿等中藥的相關肝毒性問題。目前對傳統(tǒng)“無毒”中藥的安全性缺乏研究，一旦出現(xiàn)問題往往難以有效應對，容易引起患者及公眾誤解甚至恐慌，還有可能被媒體肆意炒作。因此，對于傳統(tǒng)“無毒”中藥在臨床上或實驗室出現(xiàn)安全性風險信號，應該予以足夠的重視并加以研究。

2019年，Hoofnagle和Bj?rnsson提出，根據(jù)發(fā)病機制，藥物性肝損傷通常分為直接肝毒性(direct hepatotoxicity)和特異質肝毒性(idiosyncratic hepatotoxicity)兩類，但是隨著新藥上市后安全性監(jiān)測加強，以及對特殊人群發(fā)生藥源性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的研究，發(fā)現(xiàn)還存在第3種類型——間接肝毒性(indirect hepatotoxicity)。

直接肝毒性由對肝臟存在固有毒性的藥物引起。這種肝損傷常見，潛伏期一般較短，通常在攝入較大治療劑量或超治療劑量(故意或意外用藥過量)后1~5日內發(fā)病，可預測、具有劑量依賴性且可在動物模型中復制。引起特異質肝毒性的藥物只有極小的固有毒性或并無固有毒性，并且僅在極少數(shù)情況下引起肝損傷，通常不可預測，不具有劑量依賴性，并且難以在動物模型上復制。

間接肝毒性由藥物的藥理作用本身引起，而不是因藥物的固有肝毒性或免疫原性導致。此類DILI通常發(fā)生在有基礎疾病(包括肝病)或易感性的特殊人群中，表現(xiàn)為藥物作用改變機體狀態(tài)，從而誘發(fā)肝損傷或使原有肝病加重。例如，抗癌化療藥在治療有乙肝背景的腫瘤患者時可能會使乙肝病毒再激活，抗逆轉錄病毒藥物在治療艾滋病患者時可能導致免疫重建而使丙肝加重，從而間接引起急性肝損傷。此外，以腫瘤壞死因子拮抗劑以及免疫檢查點抑制劑等為代表的免疫調控藥物，可引起的免疫介導的肝損傷，是間接肝毒性的重要類型。

傳統(tǒng)無毒中藥曝出安全性問題/事件的原因是多方面的，有的是因為中藥本身具有一定的潛在毒性；有的是由于藥不對證、超劑量、超療程等不合理用藥因素所致；有的主要是與機體遺傳代謝或體質狀態(tài)有關。研究表明，何首烏、補骨脂、淫羊藿等中藥具有很強的免疫促進作用，本身無明顯的固有毒性，其相關肝損傷主要是特異質毒性或者間接毒性所致。中藥配伍禁忌“十八反”“十九畏”中，一些中藥單獨使用無明顯毒性，但合用后反而會產生毒性反應或副作用，實質上就是間接毒性所致。間接毒性有的是由機體因素介導的，有的是由藥物因素介導的，有的是由機體和藥物因素共同介導。令人遺憾的是，目前在中醫(yī)藥領域對特異質毒性或間接毒性的關注和研究甚少，應該予以高度重視。

中藥藥物警戒建設的主要任務

我國藥物警戒在制度、技術方面發(fā)展都較為緩慢，其中一個重要問題在于專業(yè)技術人才缺乏及相關研究支持力度不足。這導致中藥藥物警戒建設尤顯薄弱，因此加大中藥藥物警戒相關專業(yè)人才培養(yǎng)和研究支持力度將從根本推動解決中藥藥物警戒體系建設相對滯后的問題。建設具有中國特色和中藥特點的藥物警戒體系，首先是要參照國際標準，完善相關法律法規(guī)、改進體制機制，建立覆蓋藥品全生命周期的藥物警戒制度，上市許可持有人主體責任進一步加強；進一步完善國家、省、市、縣四級監(jiān)測評價機構建設，作好公眾宣傳，初步形成社會共治、全民普及的格局；主動監(jiān)測與被動監(jiān)測并重，建立統(tǒng)一的主動監(jiān)測數(shù)據(jù)管理平臺。

更為重要的是，要結合中藥本身特點及安全風險防控要求，圍繞“是否有害、為何有害、如何控害”這三大關鍵科學問題，加快構建以“客觀辨識-成因機制解析-風險防控”一體化應對的中藥藥物警戒技術體系；加強對高風險藥中藥(如中藥注射劑)、對重要臟器(如肝、腎、心臟)有損害風險的中藥，以及兒童、老年人、妊娠期女性等特殊人群使用中藥的藥物警戒研究，建立有針對性的全生命周期藥物警戒制度和措施。力爭在今后10年，實現(xiàn)常用中藥品種的不良反應從“尚不明確”到基本明確、高風險常用中藥的不良反應從“尚不明確”到可防可控。（作者系解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部學術主任、全軍中醫(yī)藥研究所所長  源自《科學周報》有刪減）

（來源：中國食品藥品網(wǎng)，作者：肖小河）